Nel 1958 partecipò al festival della Canzone Italiana a Sanremo con Nel blu dipinto di blu (Volare), coautore Franco Migliacci, che vinse il primo premio e rivoluzionò la canzone italiana e dette inizio al boom della vendita discografica italiana fino ad allora molto bassa. Volare fu tradotta in tutte le lingue, fu in testa alle classifiche di tutto il mondo, anche in America del Nord, in cui si vendettero milioni e milioni di copie tanto che nel 1958 gli furono assegnati due Grammy Awards, uno come disco dell'anno e uno come canzone dell'anno 1958.

Il Cash Box Bilboard gli conferì l'Oscar per la migliore canzone dell'anno e ricevette in dono dalle industrie musicali tre dischi d'oro, uno per il migliore cantante, uno per la migliore canzone e uno per il disco più venduto. Nel corso di una tournée gli furono offerte le chiavi di Washington e la stella di sceriffo di Atlantic City. Per quattro mesi ininterrottamente gli altoparlanti di Broadway e le stazioni radio suonarono le originali note di Volare.

Modugno ha attraversato l'Atlantico decine di volte: tutti gli Stati del Sud e del Nord America lo hanno visto e sentito le sue canzoni, dalla viva voce.

A Caracas, ad uno spettacolo in cui Modugno cantò al Coney Island, é stata raggiunta la punta massima di 121.000 presenze.

Tra i successi discografici della carriera L'uomo in frack, Notte di luna calante, Io (incisa come Ask me da Elvis Presley), Piove (Ciao, ciao bambina). Vinse Sanremo nel 1962 e nel 1966, nel 1964 il Festival di Napoli. Musicò le poesie di Quasimodo e Pasolini.

Negli anni Ottanta la passione politica irruppe definitivamente nella sua vita: si iscrisse al Partito Radicale e fu eletto deputato nelle liste radicali il 15 giugno 1987 nella circoscrizione di Torino Novara Vercelli. Muore a Lampedusa il 6 Agosto 1994 nella sua casa davanti al mare.